生物制剂时期更需重申精准治疗,炎症性肠病

来源:http://www.goodbelieve.com 作者:常见疾病 人气:114 发布时间:2020-02-25
摘要:炎症性肠病(Inflammatoryboweldisease,IBD)是一种慢性易复发的炎症性疾病,在西方发达国家发病率较高,我国近年来IBD发病率呈逐年上升趋势,已成为消化系统的常见病。IBD主要包括溃疡性结

炎症性肠病(Inflammatoryboweldisease,IBD)是一种慢性易复发的炎症性疾病,在西方发达国家发病率较高,我国近年来IBD发病率呈逐年上升趋势,已成为消化系统的常见病。IBD主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis,UC)和克罗恩病(Crohnsdisease,CD),其发病机制尚不明确,当前研究普遍认为与遗传基因、环境和免疫异常等因素有关:基因和环境因素诱导激活肠道免疫系统后,引发过度的炎症反应并持续进展,从而破坏肠道管壁,产生IBD的临床症状。迄今尚无彻底治愈IBD的药物上市,单抗药物是目前最为有效的缓解IBD症状的药物,但该类药物均需注射给药,患者顺应性差,治疗成本高,长期使用易产生耐药性及不良反应,因此,针对IBD的小分子药物已成为近年来该领域的研究热点,现对处于临床研究的IBD药物进行综述。

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1S1P受体调节剂

5月18日,一年一度的国际消化领域的盛会美国消化系统疾病周在圣地亚哥盛大开幕。会上,关于生物制剂时代下的炎症性肠病的管理这一话题,引起了中外学者的广泛关注。

胞内鞘氨醇的磷酸化作用形成1-磷酸鞘氨醇(S1P),该过程由两种鞘氨醇激酶SK1和SK2控制,产生的S1P能够与S1P受体亚型(S1PR1至S1PR5)结合,阻止淋巴细胞进入血液,从而减轻炎症反应。芬戈莫德是一种鞘氨醇类似物,主要通过SK2磷酸化形成活化的磷酸化芬戈莫德,是S1PRs的激动剂(S1PR2除外),能够诱导免疫抑制,曾获批用于多发性硬化症(MS)的治疗药物,但其在临床使用中发现有心律减缓的风险,可能与其在激活S1PR1的同时也激活其他S1P受体(特别是S1PR3)有关。芬戈莫德具有独特的药代动力学性质,其吸收缓慢,在口服给药后8-36h达到血药浓度峰值,且具有较高的分布体积及体内半衰期(约108h)。芬戈莫德的给药方案为一天一次,约需4周才能达到稳态血药浓度,与第一次给药相比,在组织中的药物浓度增加了11-19倍。在IBD药物开发方面,芬戈莫德在多种IBD的小鼠模型中均显示出较好的疗效。通过对芬戈莫德的脂肪链进行结构修饰,以芳香环替换脂肪链片段得到KRP203(KyorinPharmaceutical),其作用方式与芬戈莫德类似,在硫酸葡聚糖钠(DSS)和IL-10基因敲除的IBD小鼠模型中表现出较好的疗效。目前KRP203已进入II期临床试验,但该药在欧洲和日本的临床研发已经中止,原因尚未见报道。芬戈莫德的结构类似物Amiselimod(MT-1303)也处于II期临床研究阶段,但Biogen基于公司产品线布局优化暂停了其用于CD的相关临床研究。Ozanimod是选择性S1PR1和S1PR5激动剂,由Receptos公司发现,目前正由Celgene公司推进II期临床试验用于UC和CD的治疗。此外,Etrasimod(APD334,ArenaPharmaceuticals)是S1PR1、S1PR4及S1PR5的选择性激动剂,目前由ArenaPharmaceuticals公司进行II期临床研究用于治疗UC。

IBD的治疗药物,过去以全身性的免疫抑制药物为主,例如糖皮质激素、免疫抑制剂、抗-TNF药物等。近年来,多种全新作用机制的药物开始用于IBD的治疗,其中最受关注的一类药物,通过干预淋巴细胞的肠道迁移,在治疗有效性和安全性方面取得了突破性进展。

2JAK抑制剂

深入分析IBD发病机理

2012年11月,FDA批准JAK抑制剂Tofacitinib(Xeljanz,Pfizer)用于治疗活动性类风湿性关节炎(RA)以及对甲氨蝶呤和其他抗风湿药物无效或不耐受的成人患者。Tofacitinib是JAK1和JAK3强抑制剂,对JAK2抑制作用稍弱,因此可阻断导致IBD发病的各种关键细胞因子(IL-2,IL-6,IFN-g和IL-17)的产生。Tofacitinib用于中重度UC患者的II期临床实验结果良好(OCTAVE试验)。从2012年-2016年,辉瑞也先后开展了多个针对中重度UC的III期临床试验,相对于安慰剂组,Tofacitinib表现出显著性的疗效。相反,Tofacitinib用于CD患者的II期临床实验结果却并不理想,尽管在高剂量组中患者的某些生化指标有所改善,但是总体治疗效果与安慰剂组相比无显著性差异,目前辉瑞已经中止推进Tofacitinib用于CD治疗的III期临床试验。此外,在临床试验中Tofacitinib表现出了高于安慰剂组的副作用,如严重感染等,可能原因与其选择性不高有关。例如,抑制JAK2被认为可能导致贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症等不良反应。因此,开发高选择性的JAK抑制剂用于IBD的治疗将能在一定程度上改善其临床使用安全性。Upadacitinib是选择性JAK1抑制剂,在中重度CD的II期临床研究中,相比于安慰剂表现出显著性的疗效,且安全性与该药治疗类风湿性关节炎相关临床中的安全性基本相似。

控制淋巴细胞迁移是关键

Peficitinib是选择性JAK3抑制剂,目前已经完成了一项UC的II期临床试验,然而,已中止用于UC的III期临床试验。有趣的是,不像其他JAK抑制剂,Peficitinib的临床试验主要集中在UC(而不是CD)患者。Astellas公司在中止UC的III期临床试验后,正在开展类风湿性关节炎的III期临床研究。

IBD是一种肠道免疫性疾病,患者免疫应答异常导致肠道组织的破坏,具有慢性、复发性等特征。自上世纪90年代以来,诸多基础科学研究逐渐从分子层面揭示了IBD的发病机理,发现T细胞向肠道的迁移增加是IBD患者异常免疫应答的关键[1]。

3CCR9拮抗剂

在肠相关淋巴组织的影响下,淋巴细胞会黏附和停留在血管内皮上,经活化后穿越血管壁,向外迁移至肠黏膜,进入肠道组织[2]。活化的淋巴细胞进入组织之后,会释放多种炎症因子,诱发和加重炎症反应,从而造成肠道组织的炎症性破坏。

CCR9是在记忆/效应CD4+T细胞上表达的趋化因子受体,并选择性结合趋化因子CCL25。CCL25是主要在胸腺细胞和肠道外皮细胞中表达的细胞因子,肠部发生炎症时,其表达显著增高,通过与其受体CCR9的相互作用驱动淋巴细胞向肠道组织的移动。通过抑制CCR9和CCL25的相互作用,防止淋巴细胞向肠道组织的移动,进而缓解肠道炎症可以作为一种治疗CD的方案。

由此可知,淋巴细胞迁移是IBD发病的重要机制。如何控制淋巴细胞向肠道的迁移,成为IBD治疗药物研发的热点。-

Vercirnon是一种口服的小分子CCR9选择性拮抗剂,由GlaxoSmithKline公司开发用于肠道炎性疾病(包括CD和乳糜泻)的潜在治疗。Vercirnon可能会加速肠道炎性T细胞的消除,因此有可能通过减少与IBD相关的突发事件的持续时间来促进临床病情改善。尽管Vercirnon在中重度CD的II期临床中显示出较好的疗效,但在III期临床实验中相比安慰剂组并没有显著疗效,使得其后续研发(包括其对UC的临床试验)被中止。其失败原因被认为是其较差的理化性质导致的口服和皮下注射药代动力学问题,从而不能对CCR9进行持续性地抑制,因此后续针对其理化性质进行合理药物设计具有较大的研究空间和前景。

淋巴细胞由循环系统迁移至肠道组织引发炎症,必须首先完成一系列动作。首先,它要依靠自身的粘附蛋白,与血管内皮上的粘附受体形成稳定的结合,从而吸附在血管内皮上,并沿着血管内皮滚动。滚动过程中,淋巴细胞受到趋化因子的刺激,实现活化。最后一步,活化后的淋巴细胞在整合素的介导下,最终会停留在血管内皮上,穿过血管内皮迁移进入肠道组织。

Vercirnon

在整个淋巴细胞向肠道迁移的复杂生物学过程中,整合素发挥着极为关键的作用,扮演着淋巴细胞“指路人”的角色,控制着不同类型淋巴细胞的去向。

4-4整合素抑制剂

整合素扮演重要角色

位于免疫细胞表面的整合素,能够介导其与内皮细胞及黏膜外皮细胞的紧密黏附。通过抑制整合素的活性,能够抑制免疫细胞向病原组织附近移动积聚的过程,进而改善炎症。AJM300是-4整合素的口服活性小分子抑制剂,类似于市售的47整合素抑制剂Vedolizumab,其能够阻断淋巴细胞(通过黏附分子)进入炎性肠道。AJM300对IL-10缺陷型T细胞转移模型小鼠的结肠炎有效,在II期临床试验中,AJM300对活动期UC患者的诱导治疗有显著性疗效。目前AJM300已经在日本完成了针对既往使用美沙拉嗪或糖皮质激素不敏感或不耐受的活动期中度UC成年患者的II期临床试验,然而,安全性问题(即进行性多灶性白质脑病(PML))可能是潜在的挑战。

成为新药研发突破口

5免疫调节剂

基于整合素在肠道炎症发生机制中的关键作用,当前的大量新药研发均整合素为突破口,阻止淋巴细胞在血管内皮上停留,遏制淋巴细胞向消化道迁移,从而达到抑制炎症反应的目的。

Linomide(Roquinimex)是一种喹啉衍生物类免疫增强剂,可增加NK细胞活性和巨噬细胞的细胞毒性。它还抑制血管生成并减少TNF-的产生。Linomide曾经被用来治疗某些癌症(包括在急性白血病中进行骨髓移植后的辅助治疗)和自身免疫性疾病如多发性硬化症和新近发生的I型糖尿病等。但由于其严重的心血管毒性,该药的多项试验均已终止。拉喹莫德是Linomide的结构类似物,也是一种潜在的可口服的小分子免疫调节剂,由TevaPharmaceuticals开发用于治疗各种自身免疫性疾病。研究人员发现拉喹莫德对IL-10缺陷小鼠结肠炎起到明显改善作用,其炎症的减少与结肠屏障功能的恢复以及NF-kB信号传导的减少有关。最近的II期研究证实拉喹莫德在CD患者中的有效性和安全性较好,其用于治疗中重度CD目前也已经进入III期临床试验。

实际上,整合素是一个复杂的蛋白家族,表达在淋巴细胞表面,是一种跨膜糖蛋白二聚体,尤其在T细胞表面广泛表达。所有的整合素均由一个α亚基和一个β亚基组成。整合素二聚体的不同组合方式,衍生出不同的类型。目前已知的整合素多达24种[3]。

Vidofludimus(来自4SCAG的新型免疫调节剂)具有双重作用机制,一方面Vidofludimus可以通过抑制STAT3和NF-kB活化来减少结肠中IL-17的产生;另一方面,Vidofludimus也可充当DHODH(二氢乳清酸脱氢酶)抑制剂,其抑制结肠中T细胞增加。Vidofludimus在DSS和TNBS小鼠模型以及TNBS诱导的大鼠肠炎模型中有显著疗效。Vidofludimus治疗IBD的IIa临床试验中显示出良好的疗效和安全性,包括CD和UC患者,IBD患者的应答率为88.5%。

整合素由1个α亚基1个β亚基组成。整合素二聚体的不同组合方式,衍生出不同的类型。淋巴细胞通过表达不同类型的整合素,决定其组织特异性的迁移去向。

6黏膜屏障增强剂

在淋巴细胞未被趋化因子激活之前,整合素处于“关闭”状态,无法与血管内皮的配体相结合,发挥生物学作用。当淋巴细胞被激活之后,细胞表面整合素的构象会发生变化,转变为“打开”的构象,可以与血管内皮的黏附分子发生相互作用,从而使淋巴细胞减速并固定在血管内皮上,进一步迁移到肠道组织诱发局部炎症反应和组织破坏。

由LipidTherapeutics开发的LT-102是一种缓释磷脂酰胆碱的磷脂剂。胃肠道的黏液层主要由水,糖蛋白,脂质,其他蛋白质和核酸组成。磷脂虽然是GI黏液的次要成分,但它们凭借两亲性而建立的疏水表面对于维持完整的屏障功能而言是不可或缺的。表面磷脂酰胆碱(PC)是主要的黏液磷脂,UC患者和健康者相比,发现UC患者黏液中的磷脂酰胆碱(PC)明显减少且与炎症状态无关。PC的缺乏可导致表面疏水性的降低,从而导致管腔有害物质的侵入。然而PC也参与多种潜在的促炎症途径,包括肿瘤坏死因子-(TNF-)信号传导,NF-kB细胞因子表达的活化,和有丝分裂原活化蛋白激酶。根据其在结肠黏膜中固有的结构,假如UC患者结肠黏液中的PC重建(通过LT-102)可帮助恢复UC患者的黏液结构和密度,就能改善UC患者的黏膜屏障功能和预防炎症。LT-102主要用于改善轻/中度UC患者的黏膜屏障功能,目前处于III期临床研究。

也就是说,即使淋巴细胞由于趋化因子的诱导而活化,但只要能阻止和干预整合素的构象由“关闭”转变为“打开”,使之不能发挥生物学作用,阻止淋巴细胞的黏附、固定和迁移,就能阻断肠道局部炎症反应的发生和发展。

LT-102

基于炎症反应的发生机制,通过整合素这一关键点,巧妙地阻止淋巴细胞向炎症部位的迁移,这一思路的提出为IBD新药研发提供了新的思路。

7总结与展望

疗效安全难以兼顾

IBD作为一种慢性复发性的消化系统常见疾病,目前病因尚不十分明确,也无根治药物。尽管抗体药物的兴起在IBD治疗上取得了很大成功,但是由于其存在患者顺应性差,治疗成本高,长期使用易产生耐药性及不良反应等诸多问题,开发小分子IBD药物也就成为了患者、医生、医药企业、科研工作者共同关注的问题,可以预期在不久的将来小分子IBD药物将被陆续开发出来,并造福于IBD患者,除了本文中所介绍的处于临床研究的IBD候选化合物,后续还将继续总结处于临床前研究的小分子治疗IBD的潜在化合物。

新药研发遭遇挫折

以整合素为靶点的创新作用机制,大量药物研发的项目启动,涉及不同的整合素靶点。在此期间一些创新性药物脱颖而出,迅速观察到了较好的临床疗效,并开始应用于临床治疗。

抑制淋巴细胞迁移为机制药物研发时间表

最早一批在研发进程中脱颖而出的药物,是反义寡核苷酸Alicaforsen和单克隆抗体那他珠单抗。

Alicaforsen试图从白细胞入手,通过调节内血管皮细胞整合素配体ICAM-1的表达,使得整合素无法找到相互作用的对象,达到阻止淋巴细胞迁移的目的。虽然部分早期研究观察到了一定疗效,但后续试验未能重复有效性的结果。

那他珠单抗在临床试验中表现出了治疗IBD的显著疗效,被研究者寄予厚望,于2004通过美国食品药品监督管理局快速通道审批,用于治疗多发性硬化和克罗恩病。然而,受到少见副反应进行性多灶性白质脑病的影响,那他珠单抗于2005年黯然退市,虽然由于迫切的临床治疗需求于2006年再度上市,但需要在严密监测之下才能使用。实际上,截至2010年,那他珠单抗已经引发了31例PML,欧盟至今没有批准那他珠单抗的IBD适应证。

那他珠单抗治疗IBD之所以有效,是因为它直接结合和阻断整合素。但由于对靶点的精准性不够,同时阻断α4β7和α4β1两种整合素,会带来药物副作用的风险。

阻断两种整合素为什么会导致副作用?因为淋巴细胞通过表达不同的归巢受体,决定其特异性的迁移去向。α4β1是非组织特异性整合素,阻断α4β1会影响几乎所有器官中淋巴细胞的募集,甚至连中枢神经系统也会受到影响,导致PML等副作用。

因此通过控制整合素影响淋巴细胞迁移,从而缓解IBD的药物研发进程取得了一定的成果,但没有解决靶点精准性的问题,因此在取得疗效的同时又面临着安全性的风险。

整合素是一个理想的药物靶点,但IBD革命性药物研发的进程只走了一半,还需要解决靶点精准性的问题,在保证疗效的同时解决副作用的问题,才能真正取得有价值的临床获益。

精准抑制整合素α4β7

疗效理想同时解决副作用的问题

事实上,与整合素α4β1相比,真正理想的靶点是整合素α4β7。α4β7具有肠道特异性,仅在肠道归巢的淋巴细胞B和T淋巴细胞亚群中发现,仅占全身淋巴细胞约1-3%,因此不影响正常的全身性免疫应答。

但同时,超过90%的肠黏膜淋巴细胞中都存在α4β7整合素,淋巴细胞通过α4β7整合素与其配体MAdCAM-1结合,可以实现向胃肠道的选择性迁移。

针对整合素α4β7这一IBD理想治疗靶点,研究人员开发出了另一个人源化的单克隆抗体,维多珠单抗。维多珠单抗解决了之前药物机制的缺陷问题,仅精准阻断整合素α4β7,不“误伤“α4β1。在达到IBD治疗效果的同时,又避免了PML等并发症,走完了抗-整合素药物研发的“后一半”路程,既获得了理想的疗效,同时也保障了安全性。

维多珠单抗与T细胞表面的整合素α4β7结合后,抑制其活化,从而阻止淋巴细胞向肠道迁移。该作用具有肠道特异性。

同时,得益于α4β7主要影响肠道淋巴细胞迁移的天然特性,维多珠单抗特异地与整合素α4β7二聚体结合,因此对IBD的治疗作用具有肠道选择性。从机制上做到了主要干预肠道的炎症反应,而基本不影响人体其它组织的正常免疫功能。

从机制到临床

维多珠单抗的临床研究数据

目前维多珠单抗治疗IBD的有效性和安全性,得到了多项临床研究的证实。

在克罗恩病和溃疡性结肠炎有效性方面,研究者评估了维多珠单抗在临床应答、临床缓解、黏膜愈合和长期缓解的表现。

CD患者使用维多珠单抗,能够持续改善患者在不同时间点的临床缓解率,并且帮助患者实现长期持续临床缓解。

对克罗恩病患者,维多珠单抗的临床缓解率高于安慰剂组,尤其是在之前未使用过抗-TNF药物的患者。

GEMINI 2研究和长期观察性研究发现,CD患者坚持使用维多珠单抗,能够实现长期持续临床缓解。坚持用药152周,患者临床缓解率可高达89%。

除了CD,维多珠单抗对UC的疗效同样令人满意,在临床应答、临床缓解率和黏膜愈合率等指标上具有明显的数据优势。

对于中重度溃疡性结肠炎患者,维多珠单抗的临床应答和临床缓解率高于安慰剂组,尤其是之前未使用过抗-TNF药物的UC患者。

对未使用过抗-TNF药物的UC患者,维多珠单抗实验组第6周的临床应答率高于安慰剂对照组,实验组第52周的临床缓解率也高于对照组。黏膜愈合率方面,实验组第6周为49.2%,高于对照组的25%;第52周达到60%,高于对照组的24.1%。

对于中重度溃疡性结肠炎患者,维多珠单抗的黏膜愈合率高于安慰剂组,尤其是之前未使用过抗-TNF药物的UC患者。

对使用抗-TNF失败的UC患者,实验组第6周的临床应答率高于对照组,第52周的临床缓解率也明显高出对照组。黏膜愈合率方面,实验组第6周的30.5%高于对照组的20.6%,实验组第52周的44.6%也明显高于对照组的7.9%。

疗效之外,维多珠单抗的耐受性也有保障。有学者整合了6项维多珠单抗的临床研究分析其安全性数据后发现,患者用药期间的所有感染或严重感染风险与安慰剂类似;而且发生的感染绝大多数为轻度至中度,可以继续使用维多珠单抗治疗。患者用药期间的肿瘤发生率和普通IBD患者人群也一致。

值得一提的是,截至目前尚未发现患者在用药期间发生PML的情况。

维多珠单抗在治疗IBD方面实现作用机制创新,选择性拮抗整合素α4β7精准治疗IBD,取得良好的疗效。同时不与整合素α4β1结合,解决了副作用的问题,取得IBD治疗药物研发和创新的突破。

淋巴细胞迁移-整合素-精准靶点

维多珠单抗取得突破

淋巴细胞向肠道组织迁移,是IBD的重要发病机制,其中整合素介导了淋巴细胞迁移的关键步骤。因此,以整合素为靶点的药物,已成为IBD新药研发的热点方向。

整合素α4β7的表达具有消化道的特异性,控制淋巴细胞向胃肠道的迁移,因此是药物治疗IBD的理想靶点。但精准抑制整合素α4β7而不影响其它整合素,是IBD药物研发成功的关键。

维多珠单抗实现了对整合素α4β7的精准结合,其抑制炎症的作用具肠道选择性。

目前的临床研究数据,证实了维多珠单抗治疗CD和UC的有效性,同时显示维多珠单抗具有非常突出的安全性。

参考文献:

[1] Journal ofCrohns and Colitis, 2018, S633–S640.

[2] Lobato T et al. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 579–594.

[3] Lamb, Christopher OByrne, Sharon E Keir, Mary C Butcher, Eugene. (2018).Gut-Selective Integrin-Targeted Therapies for Inflammatory Bowel Disease.Journal of Crohns colitis. 12. 10.1093/ecco-jcc/jjy060.

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