1000万丙型病毒性肝炎病者一同等候,艾伯维与Geely德的全基因型丙型病毒性肝炎药物相继在欧洲联盟获批

来源:http://www.goodbelieve.com 作者:药企动态 人气:95 发布时间:2020-04-23
摘要:导读: PharmaTimes 于 7 月 31 日报道,欧盟委员会批准艾伯维 Maviret 与吉利德Vosevi之后,欧洲的丙型肝炎患者可能很快就能获得两种新的全基因型治疗方案。Maviret是一种每日一次的治疗方

导读:

PharmaTimes 于 7 月 31 日报道,欧盟委员会批准艾伯维 Maviret 与吉利德 Vosevi 之后,欧洲的丙型肝炎患者可能很快就能获得两种新的全基因型治疗方案。Maviret 是一种每日一次的治疗方案,它由两种截然不同的抗病毒药物组成,分别为 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 glecaprevir和 NS5A 抑制剂 pibrentasvir,剂量为每次口服三片,试验显示其在短短 8 周内即可治疗病毒。

■自1989年被发现以来,丙肝已呈全球性流行,全世界约有1.85亿人感染丙肝病毒(HCV),我国丙肝感染者约1000万例。

监管人员正批准该药物用于治疗没有肝硬化并既往未治疗的患者,这类患者占到全球 7100 万慢性丙型肝炎病毒感染患者的大部分,该药物也治疗那些面临特定治疗挑战的患者,包括有补偿肝硬化、严重慢性肾脏疾病或基因型 3 丙肝病毒感染患者。德国法兰克福 JW 歌德大学医学院主任 Zeuzem 称:「Maviret 为大多数 HCV 患者提供了一种新的治疗方法,并消除了许多治疗前的患者评价复杂性。」

■丙肝慢性期时间较长,慢性HCV感染后将有5%~15%的人转为肝硬化,过渡的时间大多是20年。

此次批准在某种程度上基于 In the EXPEDITION-1 研究的结果,研究中 99% 感染有基因型 1、2、4、5 或 6 并有补偿性肝硬化(Child-Pugh A)的患者在治疗 12 周后达到持续病毒学缓解。值得注意的是,在不使用利巴韦林的情况下,这种高 SVR12 率在 G/P 治疗 12 周后可以看到,同时治疗开始前那些病毒珠与耐药相关或血液中有大量病毒的患者未被排除研究之外。

■“欧盟组合”由吉利德公司的索非布韦和施贵宝的达卡他韦构成。2014年起连续两年获得欧洲肝病研究学会重点推荐,各基因型丙肝综合SVR12达到95%以上,1型丙肝甚至高达99%。

在安全性方面,大多数不良事件是轻微的,没有患者因不良事件而停止治疗,而最常见的不良事件是疲劳和头痛。吉利德的 Vosevi(索非布韦/velpatasvir/voxilaprevir;SOF/VEL/VOX)是获批的首个也是唯一针对任何基因型慢性丙型肝炎病毒感染的单片治疗方案,适用于之前以直接起作用的抗病毒药物治疗失败的患者。

■国内患者还买不到吉利德等厂家的丙肝药物,只能通过一些渠道代购国外药物,一个疗程需要60万人民币,或在印度和孟加拉国购买一些仿制药品,可能相对便宜一些。

该疗法作为一种 12 周的治疗方案被批准用于任何基因型慢性 HCV 感染、没有肝硬化或有补偿性肝硬化的患者,这些患者之前以含直接抗病毒药物方案治疗已经失败。该 12 周的治疗方案也被批准用于感染有任何 HCV 基因型的补偿性肝硬化并未使用 DAA 的患者,对感染有基因型 3 丙肝病毒的患者,该疗法可以使治疗周期缩短到 8 周。对于无肝硬化并未使用 DAA 治疗的患者,该疗法的建议治疗周期为 8 周。

■百合也没能成为这幸运的极少数之一,横亘在他面前的是高额的药品费用。吉利德的索非布韦每片1000美元,一个疗程,六七十万的花费,他难以承受。

「SOF/VEL/VOX 已证明,这种简单的 12 周单片方案对一系列经历 DAA 治疗的患者有高的治愈率。SOF/VEL/VOX 的可及性将对这一患者群体有重要的影响,为他们提供治愈这种疾病的机会,」Manns 教授称,他是德国汉诺威医学院的胃肠、肝脏和内分泌科主任。

■2015年5月,老挝卫生部正式批准欧盟组合的仿制药。早前两个月,仿制药索非布韦在印度成功上市,一个疗程约9000人民币左右。

两项 3 期临床试验的临床数据显示,96%-97% 接受 Vosevi 治疗的患者在 12 周治疗后其血液中检测不到病毒,试验的受试者为约 750 名无肝硬化或有轻微肝硬化的 HCV 患者。服用此药患者的最常见不良反应是头痛、疲劳、腹泻和恶心。

百合夫妇租住的北京东郊租住屋

吉利德还宣布,Harvoni(ledipasvir 90 mg/索非布韦 400 mg)的适用范围已扩展到 12 岁至 18 岁以下感染有 HCV 基因型 1、3、4、5 或 6 的青少年。丙肝病毒感染被认为是一种重大的公共卫生挑战,在英国约有 1500 万人患有这种慢性感染疾病,该疾病是该地区最常见的肝移植单一因素。

深冬时节的北京夜晚,寒风瑟瑟。

北京东五环外的一片城中村,一栋没有门牌的老楼里住着几十户打着隔断的租户。其中一间最小的暗屋,就是丙肝患者百合(化名)在北京临时的家。

丙肝,是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。最新发布的《2015年丙型肝炎防治指南》(简称《指南》)显示,自1989年被发现以来,丙肝已呈全球性流行,全世界约有1.85亿人感染丙肝病毒(HCV),我国丙肝感染者约1000万例。

一个沉默的杀手

2014年8月,百合体检查出丙肝,而在此之前,他甚至连丙肝这两个字都没听说过。

因为觉得右腹疼痛,百合去医院检查,将最痛苦的胃镜放最后。而正是这个检查让他查出了丙肝。

“如果不做检查的话,可能一二十年也发现不了。”解放军302医院肝硬化诊疗二中心主任陈国凤介绍,丙肝患者感染后没有任何感觉,很多患者都是在例行体检、胃镜或术前检查中发现。

另一个原因,则是丙肝慢性期时间较长。《指南》提到,慢性HCV感染后将有5%~15%的人转为肝硬化,中间的时间大多是20年。

因此,丙肝也被称为“沉默的杀手”。

回想起来,百合得丙肝似乎早有征兆。2014年初,百合明显感觉到,一下班就累得抬不起头,整天热得晕晕乎乎。到了六七月份,有时竟刚上班就困得不行,即使晚上早睡,第二天仍然起不来。

走起路来双腿发软,饮食也大不如前。常常犯恶心,吃啥东西都没胃口。时常觉得胸口胀胀的,偶尔还会针刺般的疼痛。

但因为此前上学、工作都按时体检,并未发现异常,体检查出时,百合已是轻度肝纤维化。

百合算是幸运的。陈国凤介绍,很多人因消化道出血才去就诊,发现时已是肝硬化。而肝硬化和肝细胞癌正是慢性丙型肝炎患者的主要死因。

丙肝主要经输血、针刺、吸毒等方式传播。平日生活还算规律的百合跟毒品毫不沾边,他很想知道,自己到底是如何感染丙肝的?

与家人仔细回忆后,推测很可能是因出生时患新生儿黄疸,接受过一次外源性输血所致。百合出生于1989年,而从1993年开始,我国才对献血来源加入筛查抗HCV一项。《指南》指出,在目前就诊的患者中,大多有1993年以前接受输血或单采血浆反输血细胞的历史。

百合当年的输血证明还在,但却也无法向医院讨个说法。“那时候别说患者了,医生对丙肝的认识也不足。”陈国凤医生介绍,有的人即使做很小的手术,旁人也会输血,觉得这样恢复得快。这在当时被称为“人情血”。

干扰素副作用如同梦魇

治疗丙肝,国内最常用且唯一的办法,就是干扰素联合利巴韦林,然而副作用却十分明显。

1991年,重组干扰素的成功研发,是20世纪90年代治疗丙肝的唯一选择。但单用干扰素,长期疗效并不令人满意。1998年,重组干扰素与利巴韦林的复合制剂,让远期疗效提高。

对于百合来说,传统疗法经济的压力已经让自己打鼓。

如果治疗顺利,社保报销后是四万,如果效果不明显或突发情况,还需配合其他药物或增加治疗周期。但即使花费这些,医生告知的治愈率也仅有60%,若不幸属于那剩下40%,一切都要付之东流,这是出身贫寒的百合难以面对的。

为了不拖累女友,百合多次提分手,“有难咱俩一起扛”,女朋友很坚决地否定了。

小两口开始计算未来生活,刚毕业的百合存款不到一万元,和女朋友两人的工资每月都只有两三千块,为省钱,两人挤在7平米的出租房,在单位吃饱饭再回来。

医生告诉百合,一般打过干扰素四五个小时才有反应,可能持续一两天。为了不影响工作,百合计划中午去医院打针,下午在公司上班,下班后再去忍受副作用。

百合打针后开始头晕、偏头痛,飘飘地,出去走路,腿就在那儿打晃儿,胃也因为药物的刺激疼痛难忍。到了第二天,身上还会起风疙瘩,曾经阳光的大男孩开始精神恍惚、抑郁。

“使用干扰素的患者有的发烧,白细胞减少;吃了利巴韦林,有的人胃肠道有反应,也有的会有贫血,这些都是不良反应,需要医生管理和控制。”中华医学会感染病学分会主任委员侯金林说。陈国凤也认同侯教授说法,“传统疗法有副作用,真正坚持下去的并不多。”

百合直言,副作用对他如同梦魇,身边较严重的病友,有的打了三轮,一轮没好,再来一轮,再没好,再来一轮……因为干扰素的作用,有的甚至出现新的疾病。题图为百合夫妇租住的北京东郊租住屋。

屋漏偏逢连夜雨,治疗一段时间后,绝望再次袭来。

百合身体指标明显异常,无法耐受传统疗法药物。医生无奈地告诉他,“你回家吧!”

唯一接触新药的地方

情况有了变化,百合听说国外丙肝新药研究有了突破,这预示着希望。

2011年以来,国外研制针对丙肝的直接抗病毒药物(DAAs)开始出现,这类药物陆续在美国和欧洲等地上市。2011年,默沙东的博赛普韦和强生等厂家的特拉普韦在美国上市,国外临床数据显示,这两个药物与干扰素和利巴韦林联合使用治疗一型感染者时,其有效率已达到70%左右。

2013年,吉利德生产的索非布韦由美国FDA批准,被誉为 “罕见的具备超级重磅炸弹潜力的小分子”。

2014年,索非布韦与雷迪帕韦共同组成Harvoni,为全球首个每日一次的全口服无干扰素丙肝鸡尾酒疗法,临床治愈率高达94%~99%。Harvoni先后获得美国FDA、英国欧盟EMA及日本劳动卫生福利部(MHLW)批准。

“欧盟组合”是另一明星。此组合由吉利德公司的索非布韦和施贵宝的达卡他韦构成。2014年起连续两年获得欧洲肝病研究学会重点推荐,各基因型丙肝综合SVR12达到95%以上,1型丙肝甚至高达99%。

奇迹出现,惊人的效果令人振奋,而百合能做的却只有等待。因为,这些药物上市的国家中,并没有包括中国。

一位不愿具名的三甲医院肝病专家表示,国内患者还买不到吉利德等厂家的丙肝药物,只能通过一些渠道代购国外药物,一个疗程需要60万人民币,或在印度和孟加拉国购买一些仿制药品,可能相对便宜一些。

2014年9月,丙肝仿制药曾给患者带来希望。当时,吉利德授权印度一些公司生产索非布韦仿制药,并向91个发展中国家销售。然而,这其中仍没有中国。

不能出国的中国丙肝患者,解放军302医院丙肝联合门诊或许是唯一能接触新药的地方。

“国家食药监总局没批准新药进口,所以国内所有医院都不可能有药”,据陈国凤介绍,302医院丙肝联合门诊2012年开诊,国内没有其他单位有这种联合门诊,与她共同出诊的是香港医生廖家杰。患者在此得到廖教授的检诊和处方,到香港购买正规的丙肝抗病毒新药。从第一代的蛋白酶抑制剂开始,患者就能通过这里拿到最新的DAAs。

有一位小伙子由丙肝进展为肝硬化躺在了ICU病房里。他的姐姐带着病例和全家所有积蓄来到了302医院陈国凤的联合门诊,使用进口药物两个月后,小伙子自己到医院来,健步如飞。

陈国凤透露,据不完全统计,2013到2015年,通过联合门诊拿到新药治愈的患者为四五百人。然而,相对1000万的中国丙肝患者而言,实在太少。

百合也没能成为这幸运的极少数之一,横亘在他面前的是高额的药品费用。吉利德的索非布韦每片1000美元,一个疗程,六七十万的花费,他难以承受。

东南亚的仿制药救了命

百合不甘心就这样等下去。

北京的传染病医院和国内外的丙肝论坛成了他的港湾。他开始搜索各种跟丙肝相关的资料,不放过任何一条信息进行分类汇总,同时学习医药学知识,并把自己整理的信息汇总贴吧里,分享给和他一样的“丙友”,也在QQ群中解答新朋友的困惑……

与此同时,他也投身于丙肝相关的公益活动中,慢慢地在患者群体中有了影响力。2015年初的一天,幸运降临。一位国外药物团队人员找到了百合,同时带来的是东南亚仿制药药物临床试验的消息。这种药仿制的正是疗效最好、价格最贵的欧盟组合。

试验免费,彼时的百合,没有其他更好的选择,决定试试。

没有通过正规的医院支持、甚至不知道药物厂家的具体位置。百合就这样忐忑又无奈地做了第一个试药者。

2月6日,开始服药,服药后有些头晕。

2月8日,吃了三天,突然早上醒来精神倍儿足,头脑清醒,百合兴奋地临时决定跑到医院检查,检测结果已经达到既往一部分人干扰素治疗一个月左右的效果——“普通病毒检测阴性”。

3月4日,肝功完全正常。

4月9日,已经忘记自己是丙肝病人了。

……

百合在贴吧里记录服药过程,并给每天服用的两片药都取上特有的名字缓解心情,比如:小土豆、小窝瓜、小南瓜……

随着状态越来越好,服药期间,百合跟新婚妻子补上了拖延许久的蜜月旅行……

公开资料显示,2015年5月,老挝卫生部正式批准欧盟组合的仿制药。早前两个月,仿制药索非布韦在印度成功上市,一个疗程约9000人民币左右。

等待国产仿制药诞生

百合是幸运的,然而,中国的丙肝患者目前仍无法在国内买到抗HCV的直接抗病毒药物。

2014年,吉利德凭借索非布韦一年卖出179.75亿美元,夺得美国处方药销售额状元,荣登十大跨国药企之列。2016年以来,吉利德公司的首个泛基因型丙肝鸡尾酒SOF/VEL拿到FDA的突破性药物资格,此疗法可治疗全部6种基因型丙肝。

艾伯维Viekira Pak鸡尾酒疗法随后拿到FDA突破性药物资格,审查周期从常规的10个月缩短至6个月。此疗法在治疗肝硬化1b型丙肝可实现100%治愈率,而Ib型正是我国主型丙肝患者。

尽管索非布韦和Harvoni在国外大卖,却迟迟无法敲开中国国门。2015年6月,中国国家知识产权局拒绝“核苷氨基磷酸酯”的专利申请。

成都的王新(化名)是一位丙肝1b型患者,为了各种丙肝QQ群里找到最正规的药,他申请不同的QQ号,以不同的身份与代购聊,最后的实情把自己吓了一跳,有些药物竟然是国内的一些黑药厂私下生产的仿药!

这一情况或将得到改变。

2015年12月,中国本土创新药物开发企业歌礼宣布获得高盛集团2000万美元投资。据了解,三联疗法也获得国家食品药品监督管理总局临床大批件,大陆地区临床试验正在进行中。

与此同时,我国最新发布的《2015年丙型肝炎防治指南》详细解答DAAs规范使用问题。与2008年版指南相比,此次明确加入“直接抗病毒药物治疗初治及经治患者”部分,对能用DAAs的患者,详细说明治疗方法。

虽然百合已经治愈,但他仍在同丙肝病友们一起期待,等待国内丙肝药的诞生。

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